A study demonstrated the effectiveness of trastuzumab deruxtecán in patients with advanced or metastatic breast cancer HER2 positive, even with brain metastases.[1]
Lead author Dr. Nancy Lin, from the Dana-Farber Cancer Institute in Boston, United States, presented these primary results from the DESTINY-Breast12 trial at the Annual Meeting of the European Society for Medical Oncology (ESMO) of 2024. These findings were published simultaneously in the journal Nature Medicine.
Brain metastases are a major concern in HER2-positive breast cancer, which affects approximately half of patients with metastatic disease, the specialist highlighted. Historically these patients have faced limited treatment options and poor prognoses, she continued.
“Although schemes based on tucatinib may be effective, the median progression-free survival in patients with brain metastases in the HER2CLIMB clinical trial was less than 8 months and additional effective treatment options are needed,” he said. That trial compared tucatinib versus placebo in combination with capecitabina and trastuzumab in patients with HER2 positive breast cancer advanced.
He DESTINY-Breast12 studya multicenter, open-label, phase 3b/4 trial, aimed to address this critical unmet need.
Study design and patient population
DESTINY-Breast12 enrolled 504 patients, 263 in the brain metastasis cohort and 241 in the non-brain metastasis cohort. Patients received trastuzumab deruxtecan at a dose of 5.4 mg/kg intravenously every three weeks. The primary outcome criteria were progression-free survival for the brain metastases cohort and objective response rate for the non-brain metastases cohort.
Dr. Lin explained that of the 263 patients with brain metastases, 157 had stable brain metastases and 106 had active brain metastases. Of the patients with active brain metastases, 39 had previously untreated disease and 67 had been previously treated, but the disease was progressing at study entry.
The study included patients who had received zero to two prior lines of therapy in the metastatic setting, with an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 1. She emphasized that patients who received prior therapy were excluded. based on tucatinib. Approximately two-thirds of patients had hormone receptor-positive disease and the majority had measurable disease.
Dr. Cristina Saura Manich, Ph. D., head of the Breast Cancer Unit of the Medical Oncology Service at Vall d’Hebron University Hospital in Barcelona, Spain, highlighted the importance of the study. “This not only provided access to the drug in countries where it was not yet reimbursed, but also allowed professionals to gain experience in managing the drug in the clinical trial environment.” Additionally, she noted that the study provides crucial evidence for a population with limited treatment options, particularly those with active brain metastases. Dr. Manich was not involved in the DESTINY-Breast12 trial and acted as a discussant for the study.
Efficacy of Trastuzumab Deruxtecan in HER2 Positive Advanced or Metastatic Breast Cancer
Dr. Lin reported promising results for patients with brain metastases. Progression-free survival at 12 months was 61.6% (95% confidence interval). [IC 95 %: 54,9 a 67,6) después del tratamiento con trastuzumab deruxtecán, con una sobrevida libre de progresión media de 17,3 meses (IC 95 %: 13,7 -a 22,1). Este resultado fue consistente entre los pacientes con metástasis cerebrales estables y activas.
La sobrevida libre de progresión del sistema nervioso central a los 12 meses fue de 58,9 % (IC 95 %: 51,9 a 65,3) en general y también fue consistente entre los grupos de metástasis cerebrales estables y activas.
La médica señaló que la tasa de respuesta objetiva intracraneal fue particularmente notable, ya que 71,7 % de los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central medible al inicio mostró una respuesta. Esta tasa fue de 79,2 % en pacientes con metástasis cerebrales estables y de 62,3 % en aquellos con metástasis cerebrales activas.
“Al observar con atención a los pacientes con metástasis cerebrales activas la tasa de respuesta en el cerebro fue de 82,6 % en aquellos con enfermedad no tratada previamente”, señaló.
Para los pacientes sin metástasis cerebrales la tasa de respuesta global fue de 62,7 % (IC 95 %: 56,5 a 68,8), lo que “coincide con los ensayos de fase 3 anteriores con trastuzumab deruxtecán en este contexto”, destacó la Dra. Lin.
Al restringir el análisis a los pacientes con enfermedad medible al inicio la tasa de respuesta global aumentó a 68,4 % (IC 95 %: 62,2 a 74,6).
La tasa de sobrevida global a los 12 meses fue alta en ambas cohortes, alcanzando 90,3 % en pacientes con metástasis cerebrales y 90,6 % en aquellos sin metástasis cerebrales. La sobrevida global mediana no se alcanzó en el momento del corte de los datos.
Seguridad de trastuzumab deruxtecán en el ensayo
La Dra. Lin refirió que el perfil de seguridad de trastuzumab deruxtecán fue consistente con informes anteriores sin que se identificaran nuevas señales de seguridad. Se produjeron eventos adversos de grado 3 o superior en aproximadamente la mitad de los pacientes en ambas cohortes.
La especialista agregó que la interrupción del tratamiento debido a toxicidad fue relativamente poco común, ocurriendo en 15,2 % de los pacientes con metástasis cerebrales y en 9,5 % de los pacientes sin metástasis cerebrales.
Según los datos presentados por la Dra. Lin, la enfermedad pulmonar intersticial sigue siendo un riesgo importante después del tratamiento con trastuzumab deruxtecán, ocurriendo en 16 % de los pacientes en la cohorte de metástasis cerebrales y en 12,9 % en la de metástasis no cerebrales. Hubo seis casos de enfermedad pulmonar intersticial de grado 5 en pacientes con metástasis cerebrales y cuatro de estos casos se informaron como coexistentes con infecciones oportunistas.
Trastuzumab deruxtecán demostró eficacia prometedora en este contexto. Sin embargo, la Dra. Lin advirtió que “es necesario prestar atención cuidadosa a la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis y a la evaluación de infecciones oportunistas, en particular en pacientes con metástasis cerebrales que reciben esteroides concomitantes”.
Implicaciones clínicas y trabajo futuro
La Dra. Lin enfatizó la importancia de estos hallazgos: “Los resultados de DESTINY-Breast12 respaldan el uso de trastuzumab deruxtecán para pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, independientemente de la presencia o ausencia de metástasis cerebrales estables o activas”.
Al comparar los resultados de DESTINY-Breast12 con estudios anteriores, la Dra. Manich comentó: “El estudio HER2CLIMB, que condujo a la aprobación del triplete de tucatinib, trastuzumab y capecitabina en combinación para esta indicación es el único estudio aleatorizado con un número significativo de pacientes con metástasis cerebrales activas que informó resultados estadísticamente positivos y clínicamente significativos”.
Agregó que la evidencia de trastuzumab deruxtecán en esta población había sido limitada hasta ahora.
La Dra. Manich concluyó el debate sugiriendo posibles cambios en las recomendaciones de tratamiento en función de estos resultados. “Después de la presentación de hoy creo que la opción preferida para el tratamiento de segunda línea debería ser trastuzumab deruxtecán, independientemente de que el paciente tenga metástasis cerebrales activas o no. Además, considero que para el tratamiento de tercera línea la opción preferida sería tucatinib, trastuzumab y capecitabina”.
También destacó la importancia de futuros análisis de datos del mundo real, afirmando: “Será muy importante realizar análisis de datos del mundo real para comprender la eficacia de tucatinib en este contexto después de la progresión a trastuzumab deruxtecán”.
La Dra. Manich informó relaciones financieras con AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eisai, Exact Sciences, Exeter Pharma, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Gilead, Lilly, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Pfizer, Philips, Pierre Fabre, Pint-Pharma, Puma, Roche Farma, Sanofi-aventis, Seagen, Zymeworks, Genentech, Innoup, Millenium y Pharmalex Spain SLU (consejo asesor); Sociedade Portuguesa de Oncología (ponente invitado); AstraZeneca, Bayer Pharma, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers Squibb, CytomX Therapeutics, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, F. Hoffmann-La Roche Ltd, Genentech, GSK, Immunomedics, Innoup Farma, Macrogenics, Menarini Ricerche, Merus, Novartis, Pfizer, Puma, Roche, Sanofi-aventis y Seattle Genetics (subvención de investigación institucional); y Byondis B.V. (investigador principal coordinador). La Dra. Lin declaró relaciones financieras con Artera, AstraZeneca, Blueprint Medicines, Daiichi Sankyo, Eisai, Janssen, Olema Pharmaceuticals, Seagen y Stemline Therapeutics (funciones de consultoría o asesoría); Olema Pharmaceuticals (apoyo para viajes); AstraZeneca, Genentech, Olema Pharmaceuticals, Pfizer, Seagen y Zion (apoyo para investigación institucional); y UpToDate (regalías por capítulos de libros).
Este contenido fue publicado originalmente en la edición en inglés de Medscape.
