L-am întrebat pe prof. dr. Doru Paul, unul dintre cei mai titrați medici din Statele Unite ale Americii și cercetător de top mondial în domeniul Oncologiei: ce este, de fapt, cancerul - o boală cu un impact emoțional foarte puternic nu numai pentru pacient, ci și pentru prietenii și familia acestuia.
Având multiple specializări, atât medicale, cât și în domenii conexe, cum sunt Cronobiologia și Biologia Îmbătrânirii, dr. Paul a oferit cititorilor Jurnalul o perspectivă complexă și interesantă asupra acestui mănunchi de boli pe care îl numim: cancer.
Ce este, de fapt, cancerul? Și, pentru că – din câte știu eu – există peste 300 de tipuri diferite de afecțiuni oncologice, ne puteți spune de ce un anumit tip de cancer apărea la o anumită persoană?
Prof. dr. Doru Paul: – Ce este cancerul? Pe coperta revistei Newsweek din data de 28 martie 2014, referitor la cancer, era scris cu litere de-o șchioapă: „Nu poți să vindeci ceea ce nu înțelegi”. A trecut aproape o decadă de atunci și încă nu știm exact ce este cancerul. În viitorul apropiat, cancerul va depăși, ca mortalitate, bolile cardiovasculare. Poate, dacă am descoperi natura cancerului, l-am putea transforma într-o boală cronică, precum diabetul.
Sunteți, poate, familiară cu acea anecdotă cu mai mulți înțelepți legați la ochi care pun mâna fiecare pe o porțiune dintr-un elefant încercând să ghicească ce este. Cel care pune mâna pe coadă spune că este un fel de funie, cel care îi atinge piciorul are impresia că este o coloană, cel care îi pipăie trompa declară că este un furtun, cel care pune mâna pe burtă crede că ar fi un perete plin de asperități și, în fine, cel care îi atinge urechea mărturisește că i se pare o prelată cauciucată. Pe scurt, și în legătură cu cancerul, există perspective foarte diferite, unele complementare, altele care se bat cap în cap. Procesul cancerului are multe asemănări cu embriogeneza, multe din proteinele prezente în cancer joacă un rol important în primele etape ale formării organismului.
De aceea, din perspectiva biologului, cancerul poate fi privit ca o nouă formă de viață, inițiată și susținută de întregul organism ca un fel de sarcină malignă. De ce o formă nouă de viață și nu o variantă aberantă a unei celule normale? Majoritatea celulelor eucariote normale ale organismului uman conțin un număr identic de 46 de cromozomi (două perechi de câte 23), pe când multe tipuri de tumori canceroase conțin o populație de celule discariote cu un număr variabil de cromozomi. Acest aspect al cancerului, rezultatul instabilității cromozomiale, a fost descris de Theodor Boveri acum mai bine de un secol și reprezintă o caracteristică importantă a cancerului, fără a fi însă o trăsătură universală, pentru că există și cancere cu un număr normal de cromozomi.
Pentru clinicienii oncologi, cancerul este o boală complexă, dificil de tratat și medicii încearcă să amelioreze nu numai boala în sine cât și simptomele pe care cancerul sau tratamentul cancerului le produc pacientului.
Apoi, desigur, cea mai importantă perspectivă este cea a pacientului însuși care se confruntă cu o afecțiune severă care îi provoacă stres și disconfort la multiple niveluri: fizic, psihic, existențial, relațional, financiar etc. Perspectiva familiei pacientului joacă și ea un rol-cheie. Mulți pacienți din România au rude în străinătate care le pot oferi uneori un ajutor substanțial. Deci cancerul poate fi lucruri foarte diferite, depinde pe ce poziție te situezi.
Misterul central al bolii, incomplet decriptat
Revenind la întrebarea inițială, definiția oficială a cancerului pe care o găsim prin cărți este de boală datorată în mare parte alterațiilor genetice. Definiția aceasta este însă incompletă. Publicații recente au arătat că aceleași tip de mutații genetice prezente în celulele canceroase pot fi prezente și în alte celule din organism care nu dezvoltă cancer.
Factorii care determină trecerea pe parcursul a ani sau, uneori, decenii, de la o celulă cu anumite alterații genetice (mutații, translocații, aberații cromozomiale etc.) la o celulă capabilă să creeze un sistem heterogen de clone care evoluează rapid, invadează țesuturile din jur și metastazează la distanță nu sunt complet cunoscuți.
Este clar că, în afara transformărilor genetice prezente în interiorul celulei canceroase sau, în general, al factorilor celulari epigenetici sau metabolici intracelulari, există și elemente aflate în afara celulei, la nivelul țesutului în care cancerul ia naștere și chiar la nivelul organismului care contribuie la procesul canceros. Virulența cancerului care duce la decesul pacientului este foarte frecvent datorată metastazelor (celulelor canceroase care părăsesc tumoarea primară și formează noi tumori la distanță).
Acest proces de metastazare este misterul central al cancerului, incomplet decriptat, responsabil pentru aproximativ 90% din decesele pacienților bolnavi de cancer. În prezent, în ciuda multiplelor progrese din oncologie, nu există încă tratamente direcționate în mod specific împotriva metastazării. Trebuie precizată de asemenea strânsa legătură dintre cancer și procesul de îmbătrânire: 90% din cancere apar după vârsta de 45 de ani și, după o anumită vârstă, este aproape universal prezent la om. În concluzie, apariția cancerului este determinată de o mulțime de factori – unii care pot fi preveniți, pentru că țin de modul de viață, și alții, cum ar fi genele cu care ne naștem sau vârsta, care nu pot fi modificați.
„Nu există două cancere identice”
Apropo de al doilea punct al întrebării, sunt nu 300 sau 3.000 de tipuri de cancer, ci mult mai multe! Atâtea tipuri de cancer cât pacienți cu cancer! Există chiar mai multe tipuri decât pacienți cu cancer, căci același pacient poate avea mai multe tipuri de cancere simultan! Nu există două cancere identice. Cancerele diferă între ele atât genetic, epigenetic sau ca celulă de origine, cât și în relația lor cu țesutul și organismul în care apar și, extrem de important, ca și virulență.
Unele cancere, cum ar fi cancerul de tiroidă bine diferențiat, de exemplu, se comportă ca o boală cronică asimptomatică, alte tipuri de cancer au un comportament extrem de agresiv. Această unicitate idiosincratică a fiecărei boli canceroase este fundamentală: de aici, conceptul de oncologie personalizată sau medicină de precizie. Chiar dacă natura cancerului este încă incomplet cunoscută, există modele utile care au dus la progrese semnificative în oncologie.
Veriga slabă a terapiilor țintite: fenomenul de rezistență
Primul model este cel al adicției celulei canceroase la proteină membranară sau intracelulară sau la o cale de transmitere a informației dinspre membrană spre nucleu. Inhibarea acestor proteine prin tratamente țintite poate duce la regresia anumitor cancere. Acest model a dus la rezultate clinice remarcabile în tratamentul anumitor tipuri de leucemii, precum și în unele de tipuri de cancere pulmonare (adenocarcinomul cu mutații EGFR sau translocatii ALK, de exemplu), în melanomul malign (combinația dabrafenib/trametinib în tumori cu anumite mutații ale genei BRAF etc.), dar și în alte tipuri de cancer. Problema cu care se confruntă acest model este apariția mai devreme sau mai târziu a rezistenței la terapiile țintite. Fenomenul de rezistență este datorat heterogenității atât spațiale, cât mai ales temporale a cancerului, care evoluează continuu. Cancerul este considerat o „țintă în perpetuă mișcare”.
O descoperire de Nobel
Al doilea model este cel al descoperirii dialogului continuu la nivelul țesutului tumoral între celulele canceroase și celulele imune. Celulele canceroase pun un fel de frână dezactivând celulele imune prin intermediul așa-ziselor molecule de control (receptori de tip check points). Inhibarea acestei inhibiții (sună puțin complicat, dar descoperirea acestui proces a dus la mai multe premii Nobel în medicină) prin intermediul unor anticorpi (numiți inhibitori de check points) duce la restabilirea funcționalității celulelor imune care atacă și distrug celulele canceroase. În ultima decadă, eficacitatea tratamentului cu acești inhibitori de check points a dus la folosirea lor pe scară largă în multiple tipuri tumorale. Răspunsul de 100% demonstrat recent în cazul tumorilor rectale cu anumite caracteristici genetice (instabilitate microsatelitară) demonstrează potențialul acestui tip de tratament. Din păcate, acest tip de răspuns reprezintă excepția și nu regula, iar răspunsul la imunoterapie este, cu excepția melanoamelor și anumitor tipuri de cancere pulmonare, de aproximativ 20%.
Al treilea model care trebuie menționat este cel al constructelor de bioinginerie cu celule de tip CAR-T cu eficacitate dovedită în mai multe tipuri de canceA news article titled “Understanding Cancer: Insights from a Top Oncology Researchcancerului de sân, de exemplu, prin utilizarea terapiilor țintite împotriva receptorului HER2. Cu toate acestea, acest model are și o verigă slabă: fenomenul de rezistență. Celulele canceroase pot dezvolta mecanisme de evitare a tratamentului și pot deveni rezistente la terapiile țintite, ceea ce limitează eficacitatea acestora.
Al doilea model este cel al instabilității genomice a celulelor canceroase. Aceasta înseamnă că celulele canceroase au o capacitate crescută de a acumula mutații și de a dezvolta variante genetice diferite. Acest lucru face ca tratamentul să fie dificil, deoarece celulele canceroase pot dezvolta rapid rezistență la terapii. De asemenea, această instabilitate genomică poate duce la apariția unor subpopulații de celule canceroase cu caracteristici diferite, ceea ce complică și mai mult tratamentul.
Un alt aspect important în înțelegerea cancerului este relația acestuia cu sistemul imunitar al organismului. Sistemul imunitar are capacitatea de a recunoaște și de a distruge celulele canceroase. Cu toate acestea, celulele canceroase pot dezvolta mecanisme de evitare a sistemului imunitar, ceea ce le permite să se dezvolte și să se răspândească în organism. În ultimii ani, terapiile imunologice au avut rezultate promițătoare în tratarea unor tipuri de cancer, prin stimularea sistemului imunitar să recunoască și să distrugă celulele canceroase.
În concluzie, cancerul este o boală complexă și heterogenă, cu multiple tipuri și mecanisme de dezvoltare. Înțelegerea sa este încă incompletă, dar progresele în cercetare și tratament au adus speranță în lupta împotriva acestei boli devastatoare. Este important să continuăm să investim în cercetare și să dezvoltăm terapii personalizate și inovatoare pentru a combate cancerul și a oferi pacienților o șansă mai mare de supraviețuire și de îmbunătățire a calității vieții.
